小分子按捺剂是靶向医治的首要类型之一，但也有它的局限性，如无法彻底阻断蛋白功用，会引起的脱靶效应和副作用等。但是近年来，小分子降解剂推翻了从前以为 “不行医治” 靶点的观念。这些小分子降解剂不只选择性高，用量小，并且大幅度的下降脱靶效应。

  小分子降解剂经过介导泛素化连接酶与靶蛋白的辨认，对靶蛋白进行降解。现在蛋白降解剂首要有两类，一类是双功用分子降解剂，一般称为PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)，经过泛素-蛋白酶体途径特异性地降解靶蛋白。另一类是 “分子胶” (Molecular glues)，也是经过结合泛素化连接酶，但与 PROTAC 不同的是，分子胶是经过润饰泛素化连接酶外表，然后辨认并降解全新底物 (Neo-substrate)。例如磺胺类抗肿瘤药 (Indisulam); 和免疫调理药物 (IMiDs) 沙利度胺 (Thalidomide)、来那度胺 (Lenalidomide)。

  理论来说，PROTAC 分子既可当作 PROTAC 降解剂来结合和降解靶蛋白，也能够充任 “分子胶” 降解新底物。最近就发现一类邻苯二甲酰亚胺共轭的 PROTAC 降解剂其实是以分子胶的方法起作用，例如 MG-277。别的，最近 Benjamin Cravatt 团队开宣布一种新式的“分子胶”。这类“分子胶”是以共价润饰 E3 连接酶 DCAF16 的方法，特异性促进白降解。PROTAC “变身” 分子胶MG-277 是对 MD-222 (PROTAC MDM2 降解剂) 进行了简略的结构润饰而来的。但正是这一小步的润饰，却带来了彻底不同的靶向降解 “结局”。

  经过对野生型 p53 细胞和带着骤变的 p53 细胞蛋白质组剖析，MG-277 的靶标蛋白为 GSPT1，且降解 GSPT1 的水平取决于其与 cereblon，蛋白酶体和 Cullin-RING E3 连接酶功用的结合。MG-277 捕获了一些与相互作用有关的要害残基 (cereblon 中 Phe150 和 Glu377)，这些残基关于将 GSPT1 征集到 cereblon 中是至关重要的。总而言之，MG-277 以不依靠 p53 和 MDM2，但以依靠 cereblon，CUL4 E3 泛素连接酶和蛋白酶体的方法，在癌细胞中快速诱导 GSPT1 降解。MG-277 诱导 GSPT1 降解是其细胞成长按捺活性的原因。而规划的邻苯二甲酰亚胺共轭降解物，既可当作意图蛋白质的真实降解剂，也可当作将新底物蛋白征集到 CRL4CRBN 的分子胶，用于泛素化和随后的降解。因而，在 PROTAC 降解剂的规划中需求细心考虑这两种机制。

  接着，咱们来讲讲别的一种新式“分子胶”。Benjamin Cravatt 团队找到了新的 E3 连接酶成员 DCAF16，一种现在没有文献报导过相关功用的多肽 (在哺乳动物中高度保存，但啮齿动物却不存在的多肽)，此类 “分子胶”以共价润饰 DCAF16 的方法，特异性促进白降解。DCAF16 连接酶的发现

  Benjamin Cravatt 团队在之前的工作中判定出一些与半胱氨酸结合共价片段，作者称为 “**” 片段 (Scoutfragment)。它们能 “搜索” 出人类蛋白组中可配体的半胱氨酸，包含一些从未被研讨的泛素化连接酶。作者将 KB02、KB03、KB05 三个“**”片段连接在 FKBP12 高亲和性的配体 SLF 上。发现 KB02-SLF、KB03-SLF、KB05-SLF 均未改动胞质蛋白 FKBP12 水平。其间，KB02-SLF 显着下降白 FKBP12 的水平。

  DCAF16 的发现，在 CRBN 和 VHL 的蛋白降解剂的基础上，拓宽了蛋白降解剂的开发与应用远景。一起，特异性促进白的降解，防止降解了同双功用化合物结合的胞质蛋白。别的，较少成分的 DCAF16 润饰就可支撑配体诱导的蛋白质降解，而未被润饰的 DCAF16 依然能调理其底物，使蛋白降解剂能最小化遭到 DCAF16 内源底物的搅扰。